南军立伯特低估了北方的作战能力，未采取机动和牵制行动，而是采用了他以往很少使用过的正面强攻战术。葛底斯堡前面的北军阵地受到南军猛攻，北军不支，溃退到葛底斯堡城内。米德在葛底斯堡后面占领了新的阵地，他击退了南军的多次攻击，自己也损失惨重。战斗达白热化。北军米德胜利地击退了南军左翼的攻击，但南军立伯特军在主要方向的攻击得手，把北军赶出山脊上的阵地。北军重整旗鼓，又夺回了失去的阵地。南军立伯特军大败，只能撤离战场。北军米德因过分小心，加上自已伤亡较大，没有乘胜追歼立伯特军。此役北军歼敌三万人，但也付出较大代价，伤亡两万人。“葛底斯堡大捷”具有重大战略意义，它一举扭转了东战场的局势。从此，南军立伯特指挥的军团完全失去攻击力，北方掌握了东战场的主动权。

二月至七月，北方终于攻克西线重镇维克斯堡，取得空前大捷。维克斯堡是控制密西河和西部铁路网的战略要地，是连接被密西河分开的南方各部分的唯一要地，被称为“南方的直布罗陀”。沈约道：

“只要我们攻克维克斯堡，那整个地区就都在我们的掌心了。如果我们不把这把钥匙夺到手，这场战争就绝不能结束”。南军重兵防守这一堡垒，北军以前曾几次攻击，均被击退。

北军兰特指挥三个军团十万人再次围攻维克斯堡。北军在海军配合下几次发起攻击，均因敌军工事坚固而受挫。而后兰特改为长期围困。经过五十天的围困和炮击，城内南军弹尽粮绝。北军发起总攻，南军司令彭伯顿率军投降。此役北军共俘敌四万人，毙伤敌二万人，其中包括十五名将军，缴获大炮两百门。稍后哈得逊港的一万名南军也放下了武器。维克斯堡大捷是北方取得的一次最辉煌的胜利，至此，北方控制了整个密西河，将南方领土一切两半。沈约高兴地说：

“众水之父又可以平静地流向大海了。”

九月初，北军攻占了南方铁路枢纽查塔努加。布雷格指挥南军七万发起反攻，要收复这一枢纽。北军六万人，由罗斯克兰斯将军指挥，沿着查塔努加城外的奇卡莫加小溪集结防守。南军全线进攻，切断了北军同河流之间的联系，迫使北军在无水的原野露宿。南军抓住这一有利时机，再次发起进攻，虽然右路受阻，但其他方向取得进展。北军罗斯克兰斯慌忙率三分之一部队撤往查塔努加。剩下的北军处境危险。这时，北军名将托马斯重新组织部队进行抵抗，一直到深夜才撤往查塔努加，保住了部队。此战双方损失惨重，北军死伤及失踪达两万人，损失大炮四十门，南军损失两万人。南军虽在战术上获胜，但伤亡惨重，且对损失无法弥补。